Mitochondrien übertragen Signale ans Immunsystem

Mitochondrien sind am besten dafür bekannt, unsere Zellen mit Energie zu versorgen. Offenbar übernehmen diese „Zellkraftwerke“ auch eine wichtige Funktion bei der Signalübertragung im angeborenen Immunsystem: Eine neue Studie zeigt, dass die Zellorganellen den sogenannten NF-κB-Signalweg regulieren. Es hilft bei der Bekämpfung von krankheitserregenden Mikroorganismen, verursacht Entzündungen und ist auch an verschiedenen Prozessen im zentralen Nervensystem beteiligt.

Mitochondrien sind in den Zellen unseres Körpers für die Zellatmung zuständig und gelten daher als Energiefabriken der Zellen. Neuere Forschungen deuten jedoch darauf hin, dass ihre Funktion über die Bereitstellung von Energie hinausgeht: Sie sind unter anderem an der Regulierung des programmierten Zelltods beteiligt und können über verschiedene Signalwege auch andere Zellbestandteile über ihren eigenen Zustand informieren. Darüber hinaus gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass sie auch Prozesse des Immunsystems beeinflussen.

Effektive Regulierung

„Bisher sind die Mechanismen, mit denen Mitochondrien die Signalübertragung beeinflussen, jedoch kaum verstanden“, berichtet ein Team um Zhixiao Wu von der Ruhr-Universität Bochum. Um genauer zu erfahren, welche Rolle Mitochondrien in unserem Immunsystem spielen, analysierten die Forscher an Zelllinien von Mensch und Maus, wie Mitochondrien und verwandte Proteine ​​wichtige Signalwege beeinflussen. Sie entdeckten, dass die Energiefabriken der Zelle an der Regulation des sogenannten NF-κB-Signalwegs beteiligt sind. NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression vieler verschiedener Gene in unserem Körper reguliert. Im Zentralnervensystem ist es unter anderem an der synaptischen Plastizität beteiligt. Dieser Signalweg ist auch ein wichtiger Teil unseres angeborenen Immunsystems.

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„Je nach Stimulus und Zelltyp schützt NF-κB Zellen vor dem Zelltod und produziert mehr Proteine, die dabei helfen, Bakterien und Viren zu eliminieren“, erklärt Wus Kollegin Konstanze Winklhofer. Dieser eigentlich schützende Signalweg kann aber bei längerer Aktivierung auch chronische Entzündungen hervorrufen. „Eine effektive Regulation dieser Signalprozesse ist daher von großer medizinischer Bedeutung, um pathologische Prozesse infolge einer ineffizienten oder übermäßigen Aktivierung von NF-κB zu vermeiden“, sagt Winklhofer.

Mobil mit großer Oberfläche

Der NF-κB-Signalweg wird unter anderem durch den Signalstoff TNF aktiviert. Diesen Signalstoff fügten Wu und ihr Team den Zellkulturen hinzu und isolierten Minuten später die Mitochondrien. Sie fanden heraus, dass sich durch die Behandlung ein für die NF-κB-Aktivierung wichtiger Signalkomplex auf der Mitochondrienmembran gebildet hatte. Diese wurde unter anderem durch das mitochondriale Protein PINK1 stabilisiert. „Aufgrund der großen Oberfläche der Mitochondrien verstärken diese das Signal“, erklärt Winklhofer. „Außerdem haben Mitochondrien noch eine weitere Eigenschaft, die sie als Organellen für die Signalübertragung prädisponiert: Sie sind mobil und können sich an Motorproteine ​​in der Zelle anlagern.“

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Tatsächlich fand das Forscherteam in weiteren Experimenten heraus, dass sich die Kontaktfläche zwischen den Mitochondrien und dem Zellkern in Zellen mit aktiviertem NF-κB-Signalweg vergrößerte. Mitochondrien transportieren den aktivierten Transkriptionsfaktor NF-κB offenbar in die Nähe des Zellkerns und erleichtern ihm dadurch den Weg zu seinem Wirkort auf der DNA. Neben dieser signalverstärkenden Wirkung kommt den Mitochondrien der Studie zufolge auch eine Herunterregulierungsfunktion zu: Wu und ihr Team identifizierten außerdem ein Enzym auf der Oberfläche der Mitochondrien, das die für die Aktivierung notwendigen Veränderungen bestimmter Proteine ​​und damit deren Überwindungsreaktionen rückgängig macht werden verhindert.

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Schnittstelle zwischen Nervensystem und Immunsystem

Die Beteiligung des mitochondrialen Proteins PINK1 sei auch bei neurologischen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit relevant, erklärt das Team. Durch seine stabilisierende Funktion verhindert es normalerweise die Einleitung eines kontrollierten Zelltods. Bei der Parkinson-Krankheit ist das entsprechende Gen jedoch mutiert, sodass PINK1 nicht funktionsfähig ist. „Unsere Daten erklären, warum der Verlust der PINK1-Funktion unter Stressbedingungen zu einem erhöhten Zelltod von Nervenzellen führt“, sagt Winklhofer. „Bemerkenswert ist der Befund, dass Parkinson-Patienten mit Mutationen im PINK1-Gen anfälliger für verschiedene Infektionen sind, die durch intrazelluläre Erreger verursacht werden. Somit trägt unser Wissen auch dazu bei, die Schnittstellen zwischen Nervensystem und Immunsystem besser zu verstehen.“

Quelle: Zhixiao Wu (Ruhr-Universität Bochum) et al., EMBO Journal, im Druck, doi: 10.1101/2022.05.27.493704

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